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    中科大,南京农大最新《Science》:基因组稳定性调控最核心激酶ATR的激活机制
    发布时间:2017-12-7 15:19:51  浏览次数:

    中国科学家们以史无前例的精度描绘这种蛋白质的结构,从而可以了解到它对DNA损伤的响应机制。

    细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织。每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制,“错印”不可避免地发生了。这种损伤若是置之不理,就会导致细胞的死亡。

    一旦感受到DNA损伤的迹象,一种被叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。现在,中国科学家们能够以史无前例的精度描绘这种蛋白质的结构,从而可以了解到它对DNA损伤的响应机制。

    在这篇文章中,中国科学技术大学,南京农业大学等处的研究人员首次揭示了ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率结构,揭示了ATR激酶活化的分子机制,为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础。

    这一研究成果公布在Science杂志上,主要的研究工作由王雪娟副研究员和蔡刚教授共同完成,其中王雪娟完成了ATR活性测定、冷冻样品制备、三维重构、结构分析,与南农王伟武教授合作搭建原子结构模型等高度挑战性工作。

    本文通讯作者,中国科学技术大学蔡刚教授解释:“ATR蛋白负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。解析ATR激酶的活化机制一直是生命科学领域的核心问题之一。这个问题包括ATR激酶是如何响应DNA损伤的,又是如何被活化的。

    基因组稳定性维持是一切生命活动的基础,然而,多种外源和内源因素作用下产生的广泛DNA损伤和复制压力,构成了基因组不稳定的主要来源。ATR激酶负责启动细胞对基因组不稳定的响应和修复,一旦感应到DNA损伤和复制叉压力会迅速活化,直接磷酸化细胞内超过1000个重要底物(包括抑癌基因p53编码蛋白、细胞周期调控蛋白等),全局性地调控基因组的稳定。ATR及其参与的信号通路对基因组稳定以及肿瘤的发生、发展和治疗至关重要。真核生物生存严格依赖ATR激酶的活性,然而ATR激酶活化的具体分子机制尚不清楚。

    基因组不稳定性和易突变是肿瘤细胞的一个基本特征,通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失,因此癌细胞更加依赖ATR激酶。大量功能和临床前的实验数据表明,ATR激酶抑制剂能直接高效杀死肿瘤细胞。此外,常规的化疗和放疗更进一步加剧了肿瘤细胞的基因组不稳定性,抑制ATR活性能协同增强常规肿瘤治疗对癌细胞的杀伤活性。因此,ATR激酶抑制剂在癌症治疗上具有重要应用前景,目前已经有两种ATR抑制剂进入了临床试验,但是现有抑制剂的特异性和稳定性有待加强,研制新型的ATR抑制剂在肿瘤治疗上具有重要临床应用价值和意义。

    随着冷冻电镜技术的迅猛发展,ATR激酶结构解析的竞争非常激烈,国内外的竞争对手都拥有最好的冷冻电镜平台、计算平台和深厚基础的研究团队。

    蔡刚课题组在中国科大高端冷冻电镜平台尚未建成、计算平台和成熟研究团队短缺的不利条件下,蔡刚教授亲力亲为带领王雪娟副研究员和实验室成员,全力拼搏,在中科院生物物理所生物成像中心收集高端冷冻电镜数据,三维重构在租用公司的GPU服务器和合肥微尺度物质科学国家研究中心资助下组装的GPU工作站上完成。

    蔡刚教授表示:“使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察,可以获得近原子级别精度的三维结构。”他同时指出该结构已经验证并拓展了现有的关于ATR的多个发现。

    蔡刚教授课题组成功解析了来源酵母的ATR激酶及其结合蛋白ATRIP复合物(ATR-ATRIP)的近原子分辨率(3.9 Å)结构,发现细胞内的  ATR以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式存在。

    已鉴定的和ATR激活直接相关的ATR PRD结构域和ATRIP  coiled-coil构成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二体的作用界面;鉴定了PRD和Bridge结构域是调节ATR生物学功能的关键位点,并发现这两个关键调节位点在mTOR,ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守;清晰揭示了在未激活状态下,ATR激酶的活化环(activation  loop)被其PRD结构域,通过一个特异性的疏水性相互作用所锚定,因而被锁定在待激活状态。ATR特异性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水残基竞争性地解除PRD对活化环的抑制,迅速活化ATR的激酶。

    该成果不仅揭示了ATR激酶活化的分子机制,具有帮助阐明基因组稳定性调控机制的重大科学意义;同时也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等调控位点可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计,为肿瘤治疗新型药物的研发提供了重要结构基础。

    ATR被视为潜在的癌症治疗靶点已经很长时间了。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点。处于待激活状态的ATR,一旦检测到DNA损伤迹象,会迅速被激活。阐明这些位点的调控机制,有望指导新型癌症治疗药物的开发。

    酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度的保守性,结构相似度高。蔡教授说:“我们相信从酵母Mec1-Ddc2复合物中获得的信息能够帮助阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。”

    蔡刚教授和他的团队现在正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像,期望开发特定性更强和效率更高的ATR抑制剂,以便探索优化癌症治疗的可能性。

    原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NzMwNjYyMg==&mid=2675523792&idx=3&sn=48ae2805304bb6bce3e368bc1ae86fae&


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